Intérêt du screening phénotypique ou génotypique dans l'optimalisation du traitement au tamoxifène

Details

Supervisors

Wallemacq, Pierre

Degree label

Master [120] en sciences pharmaceutiques, à finalité spécialisée

Abstract

Le tamoxifène est un traitement de choix de l'hormonothérapie des cancers du sein exprimant les récepteurs aux œstrogènes. Bien qu'il permette une diminution de la mortalité et du risque de récidive, des différences interindividuelles importantes sont observées dans les réponses thérapeutiques au tamoxifène, indiquant l'intérêt d'un traitement personnalisé. Le tamoxifène est métabolisé en son métabolite actif, l'endoxifène. Le CYP2D6, très polymorphique, permet la production d'endoxifène à partir du NDT, et fait l'objet de la plupart des études. Certains travaux sont contradictoires, mais plusieurs prouvent le lien entre les métaboliseurs CYP2D6 faibles (génotypes PM et IM) et (i) un taux récidive accru, (ii) des taux d'endoxifène diminués. Le métabolisme étant complexe, d'autres enzymes de phase II et III (SULT et ABC respectivement) ont montré, en association avec le génotype CYP2D6, une corrélation significative avec les taux de rechutes. Pourtant, il semble que la réponse au tamoxifène soit indépendante d'une série de mécanismes incluant, non seulement le métabolisme, mais aussi des facteurs liés à la tumeur et des facteurs environnementaux. Certains d'entre eux sont associés à des taux de récidives diminués (balance coactivateur/corépresseurs, ratio HOXB13/IL17BR), ou des mécanismes de résistance au traitement (signalisation HER2). On note donc une tendance à l'identification de facteurs de risques composites incluant plusieurs polymorphismes génétiques. Aujourd'hui, l'appui des techniques de la pharmacogénomique a permis la découverte de nouvelles cibles et le développement de tests à valeur pronostic sur les taux de récidive du cancer et sur l'efficacité du traitement. Pourtant, la place du génotypage ou du phénotypage en clinique est encore limitée, en raison du niveau de preuves insuffisant, de résultats contradictoires, d'études rétrospectives trop restreintes, du faible recul sur certaines techniques, etc. A l'avenir, l'ensemble des facteurs cibles identifiés (incluant le métabolisme du tamoxifène, mais aussi des gènes qui n'affectent pas nécessairement sa pharmacocinétique, comme le statut tumoral, voir les notions de facteurs environnementaux) devront faire l'objet de larges études prospectives avant d'envisager un traitement au tamoxifène personnalisé.