Agonistes biaisés ou ligands mixtes des récepteurs opioïdes, voies prometteuses pour la découverte de nouveaux analgésiques puissants avec moins d’effets secondaires ?

Details

Supervisors

Hermans Emmanuel

Faculty

Faculté de pharmacie et des sciences biomédicales

Degree label

Master [120] en sciences pharmaceutiques, à finalité spécialisée

Abstract

Bien qu’occultée par la pandémie actuelle de la Covid-19, une autre crise sanitaire frappe les Etats-Unis, à savoir celle liée de la surconsommation d’opioïdes. Ces derniers sont de puissants analgésiques dont l’effet résulte de leur action sur les récepteurs µ-opioïdes (MOR). Malheureusement, leur utilisation s’accompagne de nombreux effets indésirables tels que la constipation, les nausées, la sédation, la tolérance, la dépendance et également la dépression respiratoire en cas de surdosage. Celle-ci serait responsable de nombreux décès chaque année. Dans ce contexte, il est aisé de comprendre l’intérêt de trouver un analgésique efficace et sûr. Néanmoins, malgré des nombreuses recherches réalisées dans ce domaine, aucune à ce jour n’a abouti. Certaines voies semblent plus prometteuses que d’autres. En effet, bien que la voie des agonistes biaisés des MOR (biais de la protéine G par rapport à la B-arrestine) ait initié beaucoup de travaux, celle-ci parait peu porteuse vu les effets secondaires observés avec la PZM21, un agoniste biaisé sélectif des MOR. Le profil favorable des effets indésirables d’une autre molécule considérée comme biaisée, l’olicéridine, serait plutôt dû à son caractère partiel qu’à son caractère biaisé. La voie des agonistes mixtes parait plus prometteuse et les études précliniques sur les primates non humains semblent le confirmer. Les ligands mixtes « agoniste MOR/antagoniste des récepteurs delta-opioïde» semblent, quant à eux, produire un effet analgésique de faible efficacité. La modulation des récepteurs opioïdes atypiques par les opioïdes pourrait améliorer le profil de certains effets indésirables. Malheureusement, cette voie a peu de chance de pouvoir résoudre certains effets néfastes des opioïdes tels que la dépression respiratoire. Ces effets pourraient être évités grâce à la conception d’agonistes ne ciblant que les tissus responsables de la douleur. L’acidose présente dans les tissus lésés pourrait être une caractéristique exploitable pour une action ciblée des opioïdes administrés.