Étude du rôle de l’O-GlcNAcylation des protéines dans le développement de la cardiomyopathie diabétique

Details

Supervisors

Bertrand, Luc

Faculty

Faculté de pharmacie et des sciences biomédicales

Degree label

Master [120] en sciences biomédicales, à finalité approfondie

Abstract

Il existe chez le patient diabétique de type 2 (DT2) une altération du myocarde qui se développe indépendamment de l’hypertension et des pathologies coronariennes et valvulaires, amenant au concept de cardiomyopathie diabétique. Celle-ci est caractérisée par une hypertrophie ventriculaire gauche et une fibrose, évoluant progressivement vers une insuffisance cardiaque. Plusieurs mécanismes tissulaires, cellulaires et moléculaires jouent un rôle dans le développement de cette pathologie. Parmi ceux-ci, un nouveau déterminant moléculaire a récemment été mis en évidence et semble y jouer un rôle clef. Il s’agit de l’O-GlcNAcylation des protéines. En effet, une augmentation de l’O-GlcNAcylation est associée au développement de la cardiomyopathie diabétique et une intervention visant à sa diminution semble induire une réduction de l’insuffisance cardiaque. Cependant, les mécanismes par lesquels l’O-GlcNAcylation induirait le développement de la cardiomyopathie diabétique restent encore largement inconnus. Les objectifs de ce travail sont de mieux comprendre les effets d’un dérèglement de l’O-GlcNAcylation des protéines sur le développement de la cardiomyopathie diabétique et d’identifier les protéines O-GlcNAcylées potentiellement impliquées dans son développement. Pour cela, nous avons réalisé une étude O-GlcNAcylomique qui consiste en l’immunoprécipitation des protéines O-GlcNAcylées provenant de coeurs diabétiques (modèles de souris soumises à un régime riche en graisses et sucres, mis au point durant ce mémoire), suivie de leur identification par spectrométrie de masse. Nos résultats ont mis en évidence une protéine particulièrement intéressante. En effet, il a été démontré que la surexpression de cette protéine protège le coeur diabétique. Nous avons prouvé que son expression protéique reste inchangée dans les coeurs de souris diabétiques. Après la mise au point de sa surexpression dans un modèle cellulaire, nous avons finalement pu confirmer son O-GlcNAcylation. Comme cette protéine est connue pour réguler négativement la fibrose via une régulation de la voie du TGF-β, nous avons terminé notre étude par une analyse de la fibrose dans nos modèles diabétiques.