Etude du métabolisme des cellules de cancer tête et cou résistantes au cetuximab

Details

Supervisors

Corbet, Cyril

Degree label

Master [120] en sciences biomédicales, à finalité approfondie

Abstract

Malgré une meilleure prise en charge clinique des patients atteints d’un cancer de la tête et du cou, avec notamment la mise en place de traitements multimodaux, plus de 40% des patients avec un cancer à un stade avancé présentent une rechute clinique dans les 3 ans suivant le traitement. Ces patients acquièrent fréquemment une résistance au cetuximab, un anticorps monoclonal anti-EGFR, qui est actuellement la seule thérapie ciblée utilisée en clinique pour ce type de cancers. Le microenvironnement tumoral et en particulier les cancer-associated fibroblasts (CAFs) sont de plus en plus décrits comme jouant un rôle majeur dans l’acquisition d’une résistance au cetuximab. En plus d’un échange de cytokines et de facteurs de croissance, une symbiose métabolique a été décrite entre les CAFs et les cellules cancéreuses. La contribution de ces voies métaboliques à l’acquisition de la résistance aux anti-EGFR n’est en revanche pas encore connue. L’objectif de ce mémoire est d’étudier le métabolisme des cellules cancéreuses de la tête et du cou résistantes au cetuximab et de définir le rôle des CAFs dans l’acquisition de cette résistance. Le travail a été réalisé sur deux lignées de cancer de la tête et du cou, FaDu (cancer du pharynx) et Cal-27 (cancer de la langue) pour lesquelles des modèles de résistance au cetuximab ont été établis au laboratoire FATH. Après avoir validé ces modèles par des tests de croissance cellulaire, nous avons initié la caractérisation métabolique de ces populations résistantes (vs populations parentales sensibles au cetuximab) à travers des Western-blot, des dosages de métabolites et des tests de respirométrie (analyseur Seahorse). En parallèle, en partant de données de RNA-seq obtenues à partir de modèles PDTX (patient-derived tumor xenografts) naïfs ou résistants au cetuximab, nous avons observé que la voie de signalisation TGF-β2/Smad2/3 était suractivée dans les cellules résistantes. L’ensemble de ces tests nous a permis de montrer que le métabolisme du glucose et de la glutamine semble peu modifié dans les modèles résistants, au contraire du métabolisme lipidique qui est exacerbé, représentant ainsi de nouvelles cibles thérapeutiques d’intérêt pour surpasser la résistance aux anti-EGFR. Une contribution des CAFs dans la résistance au cetuximab a aussi été mise en évidence via des modèles de co-culture et doit être étudiée plus en détail pour comprendre les mécanismes moléculaires sous-jacents.