Identification du rôle de SOX17 et de l’IL-33 dans la progression tumorale du cholangiocarcinome intra-hépatique

Details

Supervisors

Lemaigre, Frédéric ; Pirenne, Sophie

Faculty

Faculté de médecine et médecine dentaire

Degree label

Master [180] en médecine

Abstract

Le cholangiocarcinome intra-hépatique (CCi) est une maladie rare avec un important taux de mortalité et dont l’incidence est en augmentation. Le peu d’options thérapeutiques actuelles est secondaire au manque de connaissances sur ce cancer et limite l’amélioration de son mauvais pronostic. Le facteur limitant du développement de nouvelles thérapies découle du manque de compréhension des mécanismes physiopathologiques impliqués dans la genèse du CCi. Dans la continuité des résultats observés au laboratoire de l’Institut de Duve, deux molécules ont été successivement étudiées : le facteur de transcription SOX17 (SRY-related HMG box transcription factor 17) et la cytokine IL-33 (interleukine 33). Ce mémoire de recherche vise dans un premier temps à évaluer si SOX17 peut contribuer à la transition d’une IPNB (intraductal papillary neoplasm of the bile ducts) vers le cholangiocarcinome intra-hépatique, en recherchant son expression au niveau des zones de transition entre ces deux lésions par immunohistochimie. Dans un second temps, cette étude vise à évaluer l’impact de l’IL-33 tout en vérifiant si cette cytokine accélère la transition des lésions de type IPNB vers le cholangiocarcinome. Concernant l’IL-33, deux groupes ont été comparés pour mesurer son effet : un groupe exposé à la cytokine et un groupe contrôle non exposé. À ces fins, nous avons utilisé le modèle murin Opn-CreER LSL-KrasG12D soumis au 3,5-diethoxycarbonyl-1,4-dihydrocollidine (DDC), récapitulant les éléments physiopathologiques clés du cholangiocarcinome. Nos analyses ont été effectuées sur des coupes histologiques de foie de ces souris. Premièrement, nos résultats d’immunohistochimie n’ont montré aucun marquage de SOX17 au niveau des cholangiocytes des lésions de transition entre IPNB et CCi. À défaut d’avoir confirmé notre hypothèse de base, nous avons retrouvé de manière intéressante un marquage positif de SOX17 au niveau des cellules endothéliales, principalement autour des lésions pré- et cancéreuses, questionnant son rôle potentiel dans l’angiogenèse associée au cholangiocarcinome intra-hépatique. Deuxièmement, nos analyses quantitatives rapportent que la surface des lésions précoces de CCi par espace porte est en moyenne 16,75 fois plus grande dans le groupe de souris exposées à l’IL-33 comparativement au groupe contrôle. En effet, la surface totale occupée par des lésions précoces de cancer est de 86 741 390 μm² sur les lames du groupe de souris traitées par l’IL-33 contre 5 189 336 μm² sur les lames du groupe contrôle (p-valeur = 0,02). En conclusion, SOX17 ne semble pas être un acteur clé de la progression d’une IPNB vers le CCi, mais la présence de ce facteur de transcription au niveau de l’endothélium des vaisseaux soulève la question de son implication potentielle dans l’angiogenèse associée au CCi. Par ailleurs, l’exposition à l’IL-33 semble accélérer la progression des lésions précancéreuses d’IPNB vers le cholangiocarcinome intra-hépatique. En revanche, aucun argument n’a su montrer que la cytokine favorise l’évolution d’un stade précoce vers un stade plus avancé de cholangiocarcinome intra-hépatique.