Le rôle des acides biliaires dans la modulation des altérations métaboliques liées à la cachexie cancéreuse.

Details

Supervisors

Bindels, Laure B.

Faculty

Faculté de pharmacie et des sciences biomédicales

Degree label

Master [120] en sciences pharmaceutiques

Abstract

La cachexie cancéreuse constitue un syndrome multifactoriel affectant divers organes et caractérisé, d’une part, par une perte de poids corporel, résultant d’une atrophie musculaire et d’une déplétion de la masse grasse et, d’autre part, par de l’inflammation systémique. Elle s’accompagne d’une détérioration de la qualité de vie des patients. La proportion de décès attribuable à la cachexie, chez les patients cancéreux, est estimée à 20 %. La cachexie cancéreuse est associée à une stéatose hépatique. L’étude du modèle C26 de cachexie cancéreuse chez des souris a permis de confirmer la présence de cette stéatose hépatique par l’observation d’une augmentation du cholestérol et des triglycérides hépatiques. Or les acides biliaires constituent la voie d’élimination hépatique du cholestérol. Dans ce cadre s’inscrit la question de recherche de ce mémoire : l’étude du rôle des acides biliaires et plus particulièrement des voies métaboliques régulées par le farnesoid X receptor (FXR) dans la stéatose associée à la cachexie. De la cholestyramine, un séquestrant d’acides biliaires, a été administrée à une dose de 2% à des souris cancéreuses cachectiques afin d’étudier son impact sur les divers paramètres associés à la cachexie, dont la stéatose hépatique et l’inflammation hépatique. La cholestyramine réduit la perte de poids corporel des souris cancéreuses cachectiques, mais n’améliore pas la stéatose hépatique. L’étude du modèle C26 a permis de mettre en évidence que la cachexie cancéreuse s’accompagne d’une dérégulation du métabolisme des acides biliaires : une régulation à la hausse de la voie métabolique du FXR hépatique et iléal. La cholestyramine régule à la baisse la voie du FXR, au niveau iléal, mais ne semble pas affecter celui-ci au niveau hépatique. L’administration de la cholestyramine ne permet pas non plus d’atténuer l’atrophie musculaire ni la perméabilité accrue de la barrière intestinale. Toutefois, un impact de la cholestyramine sur l’inflammation hépatique a été observé, à savoir une réduction significative de l’expression relative de divers marqueurs inflammatoires au niveau hépatique. Dans un objectif translationnel, nous avons reproduit les analyses des lipides sanguins chez des patients atteints de cachexie cancéreuse, afin de déterminer si les résultats obtenus concordent avec les données récoltées chez la souris. En conclusion, les résultats présentés dans ce mémoire démontrent que la cachexie cancéreuse s’accompagne d’une dérégulation du métabolisme des acides biliaires et que celle-ci contribue à l’inflammation hépatique associée à la cachexie.