Gilon, PatrickButaye, FrançoisFrançoisButaye2025-02-042025-02-042021https://dial-mem.test.bib.ucl.ac.be/handle/123456789/29307Le pancréas joue un rôle majeur dans la régulation de l’homéostasie glucidique. Les cellules α pancréatiques des îlots de Langerhans secrètent le glucagon, principale hormone hyperglycémiante. Dans le diabète, on observe une perturbation de la sécrétion de glucagon. À savoir, une réduction de la sécrétion de cette hormone face à un faible taux de glucose ainsi qu’une stimulation plutôt qu'une inhibition en réponse à une glycémie élevée ou normale. La culture in vitro des îlots pancréatiques dans des milieux contenant une concentration riche en glucose, mimant l’hyperglycémie, permet de reproduire cette dérégulation. Ce mémoire a pour but d’étudier les mécanismes de dérégulation de la sécrétion de glucagon induite par l’hyperglycémie. En premier lieu, nous avons cherché à savoir si ces altérations sont réversibles et si un retour à des concentrations normales de glucose permet de normaliser la sécrétion de glucagon. Nous nous sommes penchés ensuite sur les effets de l’hyperglycémie spécifiquement sur la cellule α. Pour ce faire, nous avons utilisé des pseudo-îlots constitués uniquement de cellules α dans lesquels nous avons évalué les effets de la culture à des concentrations élevées de glucose. Ensuite, nous avons cherché à déterminer le rôle des canaux KATP dans la dérégulation de la sécrétion de glucagon en modulant leur activité par des agents pharmacologiques. Nous avons également développé un modèle de souris présentant une ablation des canaux KATP spécifiquement au niveau de la cellule α. Nous avons poursuivi en nous intéressant au rôle de l’AMPc dans la dérégulation de la sécrétion de glucagon induite par l’hyperglycémie. Nous avons donc évalué l’impact de la culture à haute concentration de glucose sur les variations d’AMPc de la cellule α en réponse au glucose. Nos conclusions préliminaires montrent d’une part que les effets de l’hyperglycémie sur la sécrétion de glucagon sont réversibles. D’autre part, l’hyperglycémie n’entraine pas d’hypersécrétion basale de glucagon sur des pseudo-îlots de cellules α, suggérant une possible implication paracrine. En outre, il semblerait que la culture à des concentrations élevées de glucose entraine une augmentation des concentrations basales d’AMPc dans la cellule α qui pourrait participer à l’hypersécrétion de glucagon induite par l’hyperglycémie. De plus, la fermeture partielle des canaux KATP par le tolbutamide restaure l’effet glucagonotrope du bas glucose, suggérant que l’altération de la sécrétion de glucagon en réponse au bas glucose pourrait être due à une élévation de l’activité des canaux KATP. L’établissement du modèle murin de délétion des canaux KATP de la cellule α permettra d’étudier prochainement le rôle de ces canaux dans la glucotoxicité spécifiquement au niveau de la cellule αglucagondiabètecellule alphapancréastext::thesis::master thesisthesis:38306