Modulation du pool des acides biliaires : Impact sur le syndrome métabolique, la stéatohépatite non-alcoolique (NASH) et l’adaptation du tissu adipeux blanc chez les souris foz/foz

Details

Supervisors

Leclercq, Isabelle

Faculty

Faculté de pharmacie et des sciences biomédicales

Degree label

Master [120] en sciences biomédicales, à finalité spécialisée: nutrition humaine

Abstract

La stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) est la maladie hépatique chronique la plus fréquente. Elle est associée à l’obésité et au syndrome métabolique et peut évoluer en stéatohépatite non alcoolique (NASH), sa forme progressive, puis in fine en fibrose et en cirrhose hépatique. Les mécanismes physiopathologiques de la NASH restent mal connus et la souris foz/foz est le modèle utilisé au laboratoire pour les étudier. Les résultats obtenus récemment au laboratoire montrent que les souris foz/foz qui présentent une NASH ont un profil en acides biliaires (AB) altéré. On note une diminution du pool total et de la proportion d’AB secondaires, notamment l’acide désoxycholique (DCA) dans le sang portal. L’activation des récepteurs aux acides biliaires ayant des effets sur le métabolisme énergétique, glucidique et inflammatoire, le but de ce mémoire est d’étudier l’impact de la modulation de ce pool d’acides biliaires sur le développement de la stéatohépatite non-alcoolique (NASH) et l’adaptation du tissu adipeux blanc chez les souris foz/foz soumises à un régime riche en graisse. Nous avons comparé des souris foz/foz nourries pendant 12 semaines avec une diète riche en graisse et enrichie ou non en acide désoxycholique (DCA) 0,03 ou 0,1%. Le DCA est un acide biliaire secondaire agoniste des récepteurs TGR5 et dans une moindre mesure FXR. Au cours de l’expérience, nous avons suivi l’alimentation, la prise de poids et la glycémie des souris. Un CT scan a été réalisé pour analyser la composition corporelle et évaluer la stéatose hépatique. Au terme de l’expérience, un OGTT (oral glucose tolerance test) a été réalisé pour évaluer la tolérance au glucose des souris et nous avons prélevé du sang portal et systémique pour doser les acides biliaires et évaluer l’activité agoniste de TGR5. Les souris supplémentées en DCA 0,1% gagnent significativement moins de poids malgré une prise alimentaire similaire comparées aux contrôles et aux souris recevant 0.03% de DCA. Les souris recevant le DCA 0,1% ont une normalisation de la tolérance au glucose et une diminution de l’infiltration lipidique dans le foie comme confirmé par l’analyse du CT scan. La capacité du sang portal des souris foz/foz à activer le récepteur TGR5 est améliorée avec le DCA 0,03% comparé aux souris foz/foz non traitées et récupérée à un niveau similaire aux souris WT avec le DCA 0,1%. Histologiquement, la supplémentation en DCA 0,1% diminue significativement la stéatose hépatique et le ballooning tandis qu’une inflammation reste présente, bien qu’elle soit de nature différente de celle retrouvée dans la NASH. Chez les souris foz/foz, l’analyse histologique du tissu adipeux épididymal montre des adipocytes très élargis et un tissu infiltré de macrophages pro-inflammatoires formant des structures en couronnes autour des adipocytes en souffrance. Le DCA 0.1% induit une accumulation de masse significativement inférieure (40% moins de masse grasse, p<0,001) sans changements dans la surface de graisse viscérale par rapport aux souris non traitées et ceci est confirmé par CT-scan. L’infiltration macrophagique observée histologiquement par le marquage F4/80 est significativement plus faible. Le profil sécrétoire est aussi amélioré par le DCA 0,1% avec une expression génique des cytokines pro-inflammatoires TNF-α et des chémokines MCP-1, CCL3 et CCL4 diminuée par rapport aux souris foz/foz non traitées ou traitée avec le DCA 0,03%. L’augmentation de l’expression relative des gènes régulés par l’insuline et FGF21 dans le TA (LPL, FATP1, aP2, GLUT4) par le DCA 0,1% sont suggestifs d’une amélioration de la sensibilité à l’insuline et du stockage des lipides. En résumé, le DCA, en restaurant le pool des acides biliaires perturbé, prévient la NASH et ses paramètres métaboliques associés chez la souris foz/foz nourrie avec une diète riche en graisse. Les modifications du tissu adipeux suggèrent que le DCA y prévient le débordement des capacités de stockage associées à l’inflammation et à la résistance à l’insuline.