Rôle des acides biliaires et de leur signalisation via FXR et TGR5 dans le développement de la stéatohépatite non alcoolique

Details

Supervisors

Leclercq, Isabelle

Faculty

Faculté de pharmacie et des sciences biomédicales

Degree label

Master [120] en sciences biomédicales, à finalité spécialisée: nutrition humaine

Abstract

Introduction et objectifs : La stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) regroupe un spectre de lésions hépatiques allant de la simple stéatose à la stéatohépatite non alcoolique (NASH) pouvant progresser jusqu’au stade de cirrhose et d’hépatocarcinome. La pathogenèse de la NASH n’est pas entièrement connue, il n’existe donc actuellement pas encore de traitement pharmacologique approuvé. Il a été démontré récemment chez les souris foz/foz nourries avec un régime riche en graisse (HFD), un modèle de NASH, des altérations dans le pool entéro-hépatique des acides biliaires (AB), principalement une diminution des AB secondaires. Ces altérations ont affecté leur signalisation au travers des récepteurs aux acides biliaires FXR et TGR5, connus pour réguler le métabolisme des lipides, des glucides, la dépense énergétique et l’inflammation. En outre, l’administration de DCA (acide désoxycholique), un AB secondaire, dans la diète de ces souris, a prévenu la NASH dans ce modèle. Le premier objectif de ce travail est de valider la présence d’altérations dans le pool et la signalisation des AB ainsi que l’effet bénéfique du DCA dans la NASH, dans un autre modèle de NASH, les C57BL/6 sous un régime western et supplémentées en fructose. Le second objectif est d’étudier les effets d’une activation de TGR5 par des agonistes spécifiques, l’AB synthétique INT-777 ou l’agoniste non-stéroïdien RO5527239, sur la prévention de la NASH chez les foz/foz sous HFD. Résultats : Comme chez les foz/foz, l’activation hépatique de FXR ainsi que la capacité du sang portal à activer TGR5 sont réduites chez les C57BL/6 nourries avec un régime western et supplémentées en fructose souffrant de NASH, en comparaison à leurs contrôles sains. Ces données suggèrent des altérations dans la taille et/ou la composition de leur pool entéro-hépatique d’AB. En revanche, contrairement à ce qui avait été observé dans le modèle foz/foz, la supplémentation de la diète en DCA n’a pas augmenté l’activation de ces récepteurs, ni prévenu le développement de la NASH. Le traitement de foz/foz sous HFD avec un agoniste de TGR5, INT-777 ou RO5527239, a augmenté la capacité de leur sang portal et systémique à activer TGR5 et, par conséquent, amélioré les altérations métaboliques associées à la NASH. Bien que le traitement des souris avec RO5527239 n’ait pas eu d’impact sur la NASH, le traitement avec INT-777 a prévenu son développement. Conclusion : Ce mémoire permet de valider la présence d’altérations dans la signalisation entéro-hépatique des AB dans un autre modèle de NASH, et met en évidence que l’administration d’un agoniste de TGR5 dérivé d’AB, mais non d’un agoniste non stéroïdien, est efficace sur la prévention de la NASH.