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Malformation capillaire -malformation artérioveineuse : étude du phénotype des patients sans mutation dans les gènes connus actuellement

Hannaert, Jonathan

(2019)

Details

Supervisors

Revencu, Nicole ; Vikkula, Miikka

Faculty

Faculté de médecine et médecine dentaire

Degree label

Master [180] en médecine

Abstract

CONTEXTE L’affection malformation capillaire - malformation artérioveineuse est une affection autosomique dominante qui possède une pénétrance élevée et une expressivité clinique variable s’expliquant par la théorie du second-hit. Elle se définit par des malformations capillaires multifocales et un risque majoré de malformations artérioveineuses ou fistules artérioveineuses. C’est en 2003 que le Laboratoire de Génétique Moléculaire Humaine de l’Institut de Duve identifie des mutations hétérozygotes germinales dans le gène RASA1 chez 6 familles possédant des malformations capillaires héréditaires. L’analyse phénotypique de ces patients a révélé la présence de malformations à flux rapide chez environ un tiers des sujets. Ceci a permis la description d’une nouvelle entité clinique appelée : malformation capillaire - malformation artérioveineuse. L’étude des patients avec l’affection malformation capillaire - malformation artérioveineuse sans mutation RASA1 a permis l’identification d’un second gène responsable de l’affection, le gène EPHB4. Le phénotype de ces patients est semblable au phénotype des patients avec une mutation RASA1 mais a également des similitudes avec l’entité Télangiectasie Hémorragique Héréditaire ou maladie de Rendu-Osler. OBJECTIFS L’objectif de ce travail est d’étudier le phénotype des patients atteints par l’affection malformations capillaire – malformation artérioveineuse sans mutation RASA1 ou EPHB4 et de le comparer aux phénotypes des patients avec une mutation RASA1 ou EPHB4. Ce travail permettra ensuite d’orienter les analyses génétiques en vue de l’identification éventuelle de nouveaux gènes associés à cette entité. METHODES Le laboratoire d’accueil possède une base de données de patients sans mutation RASA1 ou EPHB4 avec des données cliniques récoltées par le biais d’un questionnaire spécifique envoyé au médecin référent de chaque patient. Les patients ont été subdivisés en deux sous-groupes en fonction de s’ils avaient un phénotype typique ou moins typique de l’entité malformation capillaire - malformation artérioveineuse, pour faciliter l’analyse de leurs données et orienter ensuite les analyses génétiques. RESULTATS & CONCLUSIONS Le premier sous-groupe comprenaient des patients avec un phénotype fort semblable au phénotype RASA1 et EPHB4, tant sur la composante malformation capillaire que sur la composante malformation artérioveineuses. Les malformations capillaires étaient également multifocales, d’aspect, de couleur, de taille et de localisation semblables. La proportion de patient avec des lésions à flux rapide (44%) ainsi que le risque de lésions (20%) dans le système nerveux central étaient similaires à la cohorte RASA1 mais significativement plus important que dans la cohorte EPHB4. La proportion de lésions à flux rapide localisées aux autres endroits (tête et cou (12%), membres (8%)) était équivalente aux cohortes RASA1 et EPHB4. Le risque de lésion de type Parkes Weber (12%) était aussi équivalent. Deux individus possédaient plus d’une lésion à flux rapide. Ce qui est statistiquement supérieur aux cohortes RASA1 et EPHB4. Le deuxième sous-groupe offre une image phénotypique plus contrastée par rapport aux autres phénotypes connus. La multifocalité des lésions capillaires était présente chez seulement 40% des individus de ce sous-groupe. Leur aspect, leur couleur et leur localisation sont semblables aux phénotypes connus. Nous avons également constaté un pourcentage clairement plus important de patients avec une lésion à flux rapide (90%). Cela inclut également un pourcentage plus élevé de patients avec une lésion Parkes Weber (30%). Le pourcentage de patients avec une lésion dans le système nerveux central (30%) est lui aussi majoré par rapport aux autres phénotypes connus