Influence des polymorphismes génétiques de la protéine ABCB1 sur l’accumulation intracellulaire du Darunavir in vitro

Details

Supervisors

Elens, Laure

Faculty

Faculté de pharmacie et des sciences biomédicales

Degree label

Master [120] en sciences pharmaceutiques

Abstract

Le Darunavir (DRV) est un inhibiteur de la protéase du virus de l’immunodéficience humaine. Son efficacité dépend de l’accumulation intracellulaire. Cependant, celle-ci est limitée par les protéines d’efflux ABCB1 (ou P-glycoprotéine). L’expression et/ou l’activité de ABCB1 peut varier selon les polymorphismes génétiques, notamment les variantes 1199G>A, 1236C>T, 2677G>T et 3435C>T du gène ABCB1. Les variations génétiques pourraient, au moins en partie, expliquer les différences de concentrations retrouvées dans les PBMCs et pourquoi la pharmacocinétique du DRV est aussi variable. Le DRV est souvent administré en association avec un booster et/ou en association avec d’autres antirétroviraux. De nombreux études cliniques ont été réalisées, mais toujours en associant le DRV avec d’autre principes actifs. Ces associations sont peut être à l’origine d’interactions médicamenteuses susceptibles de cacher la véritable implication des polymorphismes génétiques de ABCB1 sur la disponibilité intracellulaire du DRV. Dans ce travail, nous étudions l’accumulation intracellulaire du DRV dans des cellules recombinantes stables HEK 293 surexprimant la version sauvage du gène ABCB1 ou l’une de ses variantes : ABCB1 1199A, ABCB1 3435T et ABCB1 1236T/2677T/3435T in vitro. Nous démontrons que même si ABCB1 limite effectivement l’accumulation intracellulaire du DRV, il n’y a pas de différences significatives d’efflux entre les cellules exprimant du gène ABCB1 sauvage et celles exprimant les variantes.