Recherche d’un médicament cytotoxique inducteur de la mort cellulaire immunogène pour le traitement du glioblastome

Details

Supervisors

Préat, Véronique

Faculty

Faculté de pharmacie et des sciences biomédicales

Degree label

Master [120] en sciences pharmaceutiques

Abstract

Le glioblastome (GBM) est un des cancers les plus agressifs. Les recherches de nouvelles stratégies thérapeutiques visent à lutter contre sa récurrence inévitable à ce jour. Les inhibiteurs des points de contrôle (ICB) ont montré un grand intérêt dans le traitement du GBM, cependant aucun n’a été approuvé en monothérapie. La combinaison des traitements ne cesse de montrer son potentiel. Certaines chimiothérapies induisent la mort cellulaire immunogène (ICD) par la stimulation des cellules cancéreuse mourantes à libérer des motifs moléculaires associés aux dégâts qui attirent les cellules immunitaires et activent leur rôle antitumoral. L’administration locale de la chimiothérapie semble une bonne solution pour éviter son effet immunosuppressif systémique. Les hydrogels sont adaptés à cet usage et garantissent une libération prolongée qui pourrait empêcher les récurrences. Sur ces bases, nous supposons que la combinaison d’un ICB avec une chimiothérapie inductrice de l’ICD pourrait booster son effet immunostimulant, particulièrement, en cas d’administration locale sous forme d’hydrogel. Notre travail avait pour objectif de vérifier l’induction de l’ICD par la doxorubicine, le paclitaxel, la gemcitabine et sa prodrogue la gemcitabine-C12, choisis pour leur potentiel thérapeutique contre le GBM et leur potentiel effet d’induction de l’ICD, sur la lignée GL261 de GBM murin qui sera utilisé par la suite pour la phase in vivo. Au cours de ce projet, nous avons procédé à la détection des trois biomarqueurs de l’ICD i.e. la libération de l’ATP et l’HMGB1 et l’expression de la CLRT à la surface cellulaire. Nous avons pu démontrer que la doxorubicine induisait la libération de l’ATP par les cellules GL261. En revanche, nos résultats préliminaires suggèrent que la gemcitabine et sa pro-drogue ne serait pas des inducteurs de l’ICD. L’étude de la libération de l’HMGB1 par ces médicaments reste encore à confirmer après l’optimisation du protocole. Enfin, ce travail est à poursuivre afin de compléter ces données et passer à la phase in vivo.