A la découverte d'inhibiteurs d'IDO et TDO dans le cadre de l'immunothérapie pour traiter le cancer

Details

Supervisors

Frédérick, Raphaël

Faculty

Faculté de pharmacie et des sciences biomédicales

Degree label

Master [120] en sciences pharmaceutiques

Abstract

L’immunothérapie est de plus en plus utilisée dans le traitement du cancer. L’impact d’enzymes tolérogènes et leur ciblage thérapeutique par de petites molécules présentent dans ce contexte un intérêt croissant pour potentialiser l’effet de l’immunothérapie. Parmi ces enzymes, l’indoléamine-2,3-dioxygénase (IDO) et la tryptophane-2,3-dioxygénase (TDO) sont deux cibles particulièrement intéressantes. IDO et TDO catalysent la première étape de la voie de la kynurénine qui consiste à transformer le tryptophane en N-formylkynurénine. Cette voie, impliquée dans 95% du catabolisme du tryptophane, participe à l’immunoprivilège et à la synthèse de novo du NAD+. En outre, une variété de cancers exprime IDO et/ou TDO. Les métabolites de la voie de la kynurénine ainsi que la déplétion locale en tryptophane ont des actions immunosuppressives et permettent ainsi à la tumeur d’échapper au système immunitaire. A ce jour, un inhibiteur d’IDO/TDO est testé en phase I et quelques inhibiteurs spécifiques d’IDO sont en phase II/III. Ce travail s’inscrit dans un projet de recherche d’inhibiteurs de ces deux enzymes. Pour ce faire, une série originale de composés a été conçue à partir de résultats antérieurs et plus particulièrement du LM10, l’inhibiteur de référence de TDO. Une étude in silico est venue appuyer la conception des différentes modulations. Une voie de synthèse a été optimisée pour permettre la réalisation des composés cibles. Le potentiel inhibiteur des composés ainsi synthétisés a pu être évalué sur TDO isolée ainsi que dans un test cellulaire.