Effet de chimiothérapies sur l’expression des HLA de classe I et de divers antigènes tumoraux

Details

Supervisors

Van den Eynde, Benoît ; Vigneron, Nathalie

Faculty

Faculté de pharmacie et des sciences biomédicales

Degree label

Master [120] en sciences pharmaceutiques

Abstract

La mort cellulaire est une étape cruciale dans l’interaction entre les cellules immunitaires et les cellules tumorales. Les différents types de mort cellulaire induisent la libération de facteurs spécifiques, appelés DAMPS, car ce sont des motifs moléculaires associés aux dégâts. Ils ont un effet stimulant ou inhibant la génération d’une réponse immunitaire. La mort cellulaire immunogène, induite par la mitoxantrone dans ce projet, active le système immunitaire par le biais de facteurs tels que la production d’ecto-calréticuline, l’ATP… L’étoposide induit quant à lui la mort cellulaire tolérogène, par la sécrétion de PGE2 ou de TGFβ. L’activation du système immunitaire permet de générer une réaction immunitaire anti-tumorale. Si celle-ci ne donne pas lieu à une éradication de la tumeur, elle risque de générer une inflammation chronique qui est profitable pour la tumeur. Il est donc impératif d’être prudent lors de la manipulation de ces voies de signalisation car les effets peuvent être curatifs, tout comme ils peuvent être dévastateurs. L’effet de ces différents types de mort cellulaire sur l’expression des molécules HLA de classe I et sur l’expression d’antigènes tumoraux est nettement moins bien caractérisé. L’importance de ces paramètres réside dans le fait que l’expression des HLA de classe I et des protéines tumorales est indispensable pour la reconnaissance des cellules tumorales par le système immunitaire. En particulier, une modification de l’expression des protéines tumorales des tumeurs suite à une chimiothérapie pourrait impacter l’induction des réponses immunitaires liées à l’activation des lymphocytes T anti-tumoraux par les cellules dendritiques qui cross-présentent les antigènes tumoraux acquis suite à l’endocytose de cellules tumorales mourantes. Notre travail nous a permis de montrer que la mitoxantrone et de l’étoposide induisent une augmentation de l’expression des HLA de classe I en surface des cellules de mélanome DAJU2.7 et des cellules leucémiques K562A2. Cette augmentation semble liée à la présence dans le surnageant des cellules traitées d’un facteur soluble encore non-identifié. En parallèle, l’expression de certains antigènes tumoraux tels que WT1 et MAGE-A3 semble également modifiée dans les cellules traitées : l’expression de WT1 est perdue suite au traitement par la mitoxantrone ou l’étoposide, tandis que l’expression de MAGE-A3 n’est affectée que par la mitoxantrone. A l’inverse, lorsque des cellules saines sont traitées avec le surnageant pré-conditionné, une augmentation de l’expression de ces antigènes est observée. Des résultats préliminaires suggèrent que le facteur sécrété responsable de l’induction de l’expression des HLA de classe I est d’un poids moléculaire supérieur à 10 kDa.