L'implication des transporteurs ABCB1, ABCC4 et ABCG2 dans la pharmacocinétique intracellulaire du bictégravir (BIC) in vitro

Details

Supervisors

Elens, Laure ; Haufroid, Vincent

Faculty

Faculté de pharmacie et des sciences biomédicales

Degree label

Master [120] en sciences biomédicales, à finalité spécialisée: toxicologie

Abstract

Dans le cadre du suivi thérapeutique des patients séropositifs au virus de l’immunodéficience humaine (VIH), le traitement antiviral consiste généralement en une trithérapie. A l’heure actuelle, les lignes directrices européennes (EACS, octobre 2022) recommandent, en première intention, d’associer un inhibiteur d'intégrase (INI) à barrière génétique élevée (Bictégravir [BIC] ou dolutégravir [DTG]) coformulés avec 2 inhibiteurs de la transcriptase inverse (NRTI). Les INIs inhibent une étape clé du cycle de réplication du VIH, à savoir l’intégration de l’ADN viral dans l’ADN cellulaire. De manière générale, l’absorption, la distribution et l’excrétion des molécules actives dans l’organisme est régulée, entre autres, par des transporteurs d’influx et d’efflux. Les transporteurs d'influx permettent de faciliter la pénétration tissulaire et l’accumulation cellulaire des substances. Les transporteurs d'efflux, par contre, limitent l'accumulation cellulaire des substances en protégeant la cellule d’une accumulation trop importante et d’une potentielle toxicité. Dans ce projet, nous nous sommes focalisés sur l’implication des transporteurs d’efflux dans la pharmacocinétique cellulaire du BIC. En clinique, de grosses variabilités dans la susceptibilité aux effets secondaires sont observées parmi les patients traités par le BIC. Ce phénomène pourrait être expliqué par des différences inter-individuelles dans l’accumulation de ce médicament au niveau de certains tissus où s’exerce cette toxicité et dans lesquels sont exprimés ces transporteurs médicamenteux, p.ex. le système nerveux central. Les transporteurs d’efflux sont par ailleurs caractérisés par une activité variable d’un individu à l’autre qui pourrait avoir une origine génétique. En effet, la présence de polymorphismes génétiques (SNP) dans les gènes de ces transporteurs est à l’origine de différences fonctionnelles qui pourraient expliquer des différences dans les concentrations intracellulaires de la substance active. Ces différences d’accumulation seraient alors potentiellement associées à des différences de susceptibilité aux effets secondaires. L’hypothèse de ce travail est donc que la variabilité observée dans la susceptibilité aux effets secondaires pourrait s’expliquer par la présence de SNP affectant la fonction des transporteurs. Ce mémoire a pour but de caractériser l’activité d’efflux des transporteurs ABCB1 (ou P-glycoprotéine), ABCC4 (MRP4) et ABCG2 (BCRP), vis-à-vis du BIC, et d’évaluer l’impact de SNP sur leur fonction d’efflux. Afin d’évaluer cette hypothèse, différents modèles cellulaires seront développés surexprimant chacun un transporteur d’efflux sous sa forme sauvage ou variante. Ces modèles permettront ainsi d’évaluer et caractériser l’impact net des SNP d’intérêt sur l’activité des transporteurs pour finalement, mieux comprendre la variabilité inter-patients dans la réponse au BIC.