L'inhibition de MCT1 par l'AMPK: Potentielle stratégie contre les cancers dépendants du lactate?

Details

Supervisors

Rider, Mark H. ; Johanns, Manuel

Faculty

Faculté de pharmacie et des sciences biomédicales

Degree label

Master [120] en sciences biomédicales, à finalité approfondie

Abstract

Le cancer est l’une des principales causes de décès au niveau mondial, ainsi un nombre croissant de recherches est réalisé pour tenter de développer de nouvelles thérapies contre cette maladie. L’hétérogénéité d’une tumeur contraint les chercheurs à faire face à une certaine complexité à cibler les mécanismes responsables. Il existe plusieurs sous-populations de cellules tumorales dont les cellules glycolytiques, qui métabolisent le glucose par glycolyse anaérobique, et les cellules oxydatives qui préfèrent se servir de substrats oxydables tels que le lactate comme ressource énergétique. Le lactate est fourni par le métabolisme du glucose par les cellules glycolytiques et sert d’échange énergétique entre cellules. Le transport du lactate se fait grâce à des transporteurs de monocarboxylate (MCTs), principalement MCT1 et MCT4. MCT1 assure l’entrée du lactate dans les cellules oxydatives et MCT4 permet l’export du lactate par les cellules glycolytiques. Les études préliminaires du laboratoire ont montré que la protéine kinase activée par l’AMP (AMPK), inhiberait le transporteur MCT1 en le phosphorylant ce qui empêcherait l’influx de lactate dans les cellules. Notre projet vise à démontrer une diminution de l’influx du lactate par l’activation de l’AMPK. Ainsi, des activateurs de l’AMPK pourraient se révéler efficaces contre des cellules cancéreuses dépendantes du lactate. Lors de mon mémoire, une lignée de cellules cancéreuses humaines (SiHa), native utilisant le glucose, ou adaptée à l’utilisation du lactate ont été comparées. L’expression génique des différentes protéines impliquées a été analysée, ainsi que l’état de phosphorylation de l’AMPK et de ses cibles en réponse à l’activation de l’AMPK, en parallèle de mesures de captage de lactate. La preuve de l’implication de l’AMPK a été recherchée par délétion génétique de la majeure sous-unité catalytique de l’AMPK. Une analyse protéomique a été réalisée sur les lignées SiHa dépendantes du lactate ainsi que sur celles-ci contenant une délétion de la sous-unité alpha1 de l’AMPK, dans un but exploratoire quant au rôle que pourrait jouer l’AMPK dans ces cellules et les mécanismes sous-jacents.