Quelles molécules prometteuses pour cibler la membrane externe des bactéries à Gram négatif et ainsi contrer la résistance aux antibiotiques ?

Details

Supervisors

Collet, Jean-François

Faculty

Faculté de pharmacie et des sciences biomédicales

Degree label

Master [120] en sciences pharmaceutiques, à finalité spécialisée

Abstract

La propagation de la résistance aux antibiotiques est devenue un phénomène mondial inquiétant, car elle entraine l’échec des traitements antibiotiques contre des infections bactériennes. Plusieurs voies de recherche sont en cours. Parmi celles-ci, la perméabilisation de la membrane externe des bactéries à Gram négatif est une approche intéressante. En effet, un grand nombre d’infections multirésistantes sont causées par des bactéries à Gram négatif telles que A. baumanii, P. aeruginosa, K. pneumoniae. En affaiblissant cette structure, on facilite l’entrée des antibiotiques qui vont pouvoir atteindre leur cible d’action au sein de la cellule bactérienne. L’objectif de ce travail est de se focaliser sur des molécules capable d’agir sur la membrane externe des bactéries à Gram négatif afin de contrer la résistance aux antibiotiques. Quatre parmi les molécules actuellement les plus documentées et prometteuses sur leur activité perméabilisante sont présentées. D’abord, la polymyxine et la pentamidine se lient spécifiquement à un élément de la membrane, le lipide A, et perturbe la stabilité de cette dernière. Ensuite le peptide RJPXD33 cible deux enzymes, LpxA et LpxD, qui sont impliquées dans la synthèse d’un composant essentiel à la membrane, le LPS. Enfin, la murépavadine cible une protéine, LptD, qui joue un rôle dans le transport des LPS. Toutes ces molécules, par leur action, vont entraîner une augmentation de la perméabilité membranaire et permettre le passage des antimicrobiens. Cependant, les bactéries peuvent également développer d’autres mécanismes de résistance afin contrer l’action de ces médicaments. C’est pourquoi il serait intéressant de combiner cette approche avec d’autres techniques visant également à contrer la résistance aux antibiotiques, telles que l’utilisation de bactériophage ou de nanoparticules. The spread of antibiotic resistance has become a worrisome global phenomenon, as it leads to the failure of antibiotic treatments against bacterial infections. Several approaches of research are in progress. Among them, the permeabilization of Gram-negative bacteria’s outer membrane is an interesting approach. Indeed, many multi-resistant infections are caused by Gram-negative bacteria such as A. baumanii, P. aeruginosa, K. pneumoniae. Weakening this structure facilitates the entry of antibiotics which will be able to reach their action target within the bacterial cell. This work’s goal is to focus on molecules capable of acting on the outer membrane of Gram-negative bacteria to counteract antibiotic resistance. Four of the most documented and promising molecules on their permeabilizing activity are presented. First, polymyxin and pentamidine bind specifically to a membrane element, lipid A, and disrupt the stability of the membrane. Second, the RJPXD33 peptide targets two enzymes, LpxA and LpxD, which are involved in the synthesis of an essential membrane component, LPS. Finally, murepavadin targets a protein, LptD, which plays a role in LPS transport. All these molecules, by their action, will lead to an increase in membrane permeability and allow the passage of antimicrobials. However, bacteria can also develop other resistance mechanisms to counter the action of these drugs. This is why it would be interesting to combine this approach with other techniques also aimed at countering antibiotic resistance, such as the use of bacteriophage or nanoparticles.