Un immunomodulateur (Lenalidomide) peut-il améliorer le pronostic des lymphomes diffus à grandes cellules B particulièrement dans la sous-population à lymphocytes B activés (ABC) ? : Etude clinique prospective internationale de phase III REMARC : Etude clinique prospective internationale de phase III SENIOR

Details

Supervisors

Bosly, André

Faculty

Faculté de médecine et médecine dentaire

Degree label

Master [180] en médecine

Abstract

Le lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL) est le lymphome non-Hodgkinien le plus fréquent, représentant environ 30% de ceux-ci. Il est également responsable de plus de 80% des diagnostics de lymphomes aggressifs. Malgré cela, le DLBCL reste une pathologie hautement curable et ce, même à des stades avancés de la maladie. Malheureusement, 40 % des patients traités en première intention n’atteignent actuellement pas une rémission complète durable. Bien que les DLBCL forment une entité pathologique unique, il est de plus en plus admis qu’ils présentent en réalité une importante hétérogénéité génétique, phénotypique et clinique. On distingue ainsi principalement 2 sous-populations lymphocytaires B différentes (ABC et GBC) dont certaines caractéristiques propres sont capables d’influencer aussi bien le pronostic que la réponse aux traitements avec, comme démontré dans des études antérieures, un pronostic moins favorable pour les patients dont le DLBCL est de sous-type ABC. Cependant, le traitement des DLBCL reste actuellement uniforme et inchangé depuis une petite vingtaine d’années et la reconnaissance de l' immunochimiothérapie R-CHOP comme étant le standard of care, avec pour conséquence un pronostic très sombre pour les patients réfractaires à ce traitement; les alternatives à ce dernier étant peu nombreuses et souvent d’une efficacité peu importante. Le développement de molécules à action ciblée comme les immunomodulateurs, est une piste de plus en plus étudiée dans la recherche d’un traitement spécifique alliant efficacité et tolérance maximales. Dans ce contexte, le lenalidomide, immunomodulateur aux multiples propriétés antinéoplasiques, pourrait amener les patients à pronostic défavorable vers la rémission, principalement ceux échappant à la combinaison immunochimiothérapeutique R-CHOP. L’étude REMARC est une étude prospective internationale de phase III menée par le LYSA. Elle s’intéresse à la place du Lenalidomide-Revlimid® comme traitement d’entretien dans une population de patients âgés qui, au terme du traitement d’induction standard par immunochimiothérapie RCHOP, présentent une rémission partielle ou complète. L’objectif primaire de l’étude est une amélioration de la survie sans progression (PFS) chez les patients recevant le lenalidomide en comparaison au groupe contrôle recevant un placebo. Des objectifs secondaires, notamment relatifs à la tolérance et la sécurité du traitement, ainsi que la survie gobale (OS) sont également analysés. Les résultats de cette étude, publiés en 2017, montrent une survie sans progression significativement augmentée chez les patients recevant le lenalidomide en traitement d’entretien en comparaison à ceux sous placebo (le hazard ratio en faveur du lenalidomide est de 0.708 avec des intervalles de confiance CI 95% range 0.537 à 0.933, P= 0.0135). Ce bénéfice du lenalidomide est retrouvé dans tous les sous-groupes de population prédéfinis dans le protocole de l’étude (âge, sexe, IPI). La survie globale n’est cependant pas significativement augmentée par l’ajout du lenalidomide. Par ailleurs, l’ajout du lenalidomide nous laissait espérer une amélioration préférentielle du pronostic des lymphomes de sous-type ABC, initialement plus défavorable. Malheureusement, aucune amélioration préférentielle de la survie de ce sous-type par rapport au GCB ne fut démontrée suggérant que le mécanisme d’action probable du lenalidomide est indépendant du type de cellule d’origine dont provient la tumeur. Cette découverte permit d’émettre l’hypothèse que le lenalidomide, bien qu’ayant démontré une efficacité certaine, n’est pas utilisé dans cette étude selon le bon “timing” d’administration. C’est pourquoi, au lieu de l’utiliser en entretien, l’idée de l’associer au traitement d’induction RCHOP fut proposée dans certaines études et notamment dans les études SENIOR et ROBUST. L’étude prospective internationale randomisée de phase III SENIOR, place donc le lenalidomide en première ligne de traitement en association à l’immunochimiothérapie R-CHOP et compare celui-ci à l’immunochimiothérapie seule qui est actuellement toujours le traitement standard. La population de cette étude rassemble des patients âgés de plus de 80 ans et présentant un DLBCL naïf de tout traitement. L’objectif primaire de cette étude est une augmentation de 15% de la survie globale à 2 ans chez les patients recevant la combinaison thérapeutique lenalidomide + R-CHOP (R2-CHOP) en comparaison à ceux sous R-CHOP classique. Les premiers résultats de cette étude seront publiés durant le premier semestre 2019.