La résistance à la cytarabine dans la leucémie myéloïde aiguë : mécanismes moléculaires et stratégies thérapeutiques émergentes

Details

Supervisors

Jordan, Bénédicte

Faculty

Faculté de pharmacie et des sciences biomédicales

Degree label

Master [120] en sciences pharmaceutiques, à finalité spécialisée

Abstract

La leucémie myéloïde aiguë est une hémopathie maligne caractérisée par une prolifération clonale de précurseurs myéloïdes immatures dans la moelle osseuse, associée à une hétérogénéité génétique et clinique significative. Les mutations des gènes FLT3, NPM1 et TP53 influencent la physiopathologie et le pronostic, rendant nécessaire une stratification personnalisée des risques. Le traitement standard repose sur la cytarabine, un analogue nucléosidique inhibant la synthèse de l’ADN des cellules leucémiques. Cependant, son efficacité est limitée par des mécanismes de résistance complexes, incluant des altérations des transporteurs membranaires (HENT1, GLUT1), des enzymes métaboliques (DCK, NT5C2) et des voies de signalisation (FLT3, IDH, Mcl-1). Ces résistances réduisent les taux de réponse complète et de survie globale. Pour surmonter ces limitations, des thérapies ciblées et innovantes ont émergé. Les inhibiteurs FLT3 (midostaurine, quizartinib) et IDH (ivosidenib, enasidenib) ont montré des résultats prometteurs en combinaison avec la cytarabine. Les inhibiteurs de Bcl-2, tels que le vénétoclax, améliorent également la survie lorsqu’ils sont associés à des agents hypométhylants ou à des chimiothérapies intensives. Par ailleurs, des approches par immunothérapie et des thérapies géniques sont en développement, offrant de nouvelles perspectives thérapeutiques. Malgré ces avancées, des défis persistent, notamment la persistance des résistances et la nécessité d’optimiser l’intégration de ces approches dans la prise en charge clinique. Ce travail explore en détail ces mécanismes de résistance et évalue les nouvelles stratégies thérapeutiques en cours de développement.