Effets d’une mutation humaine de CELSR3 sur le développement du système nerveux de la souris

Details

Supervisors

Tissir, Fadel

Faculty

Faculté de pharmacie et des sciences biomédicales

Degree label

Master [120] en sciences biomédicales, à finalité approfondie

Abstract

Le gène CELSR3 est crucial pour le guidage axonal et le câblage du cerveau. Des études de perte de fonction chez la souris ont démontrées un rôle important de ce gène dans la croissance dirigée des axones, la formation des synapses et la connectivité cérébrale. Chez l’homme, une mutation faux-sens dans le gène CELSR3 (9355 A>G) est associée à un déficit intellectuel sévère, à un retard de langage et de développement psychomoteur ainsi qu’à un diabète insipide. Une analyse des connections neuronales par imagerie par résonance magnétique (IRM) n’a pas révélé d’anomalie sévère, suggérant que la mutation n’induit que de déficits subtils de guidage et de connectivité. C’est pourquoi, nous avons étudié un modèle animal de cette mutation d’un point de vue cognitif, métabolique et histologique. Nous avons réalisé 3 tests cognitifs comprenant l’Open Field, le labyrinthe en Y et la piscine de Morris qui nous ont permis de comparer le comportement de souris Celrs3 KI/KI et Celsr3 WT de la même portée. Les résultats de ces tests n’ont montré aucunes différences entre les souris mutantes et les souris contrôles que ce soit pour la mémoire, l’apprentissage, l’anxiété ou la locomotion. Ensuite, nous avons réalisé des tests métaboliques, les souris ont été mises durant 24h dans des physio-cages qui permettent d’évaluer la consommation d’eau et de nourriture mais aussi l’activité. Et comme pour les tests cognitifs, il n’y a aucune différence entre les souris contrôles et mutantes pour ce test. Ensuite, nous avons analysé le volume et l’osmolarité urinaire mais nous n’avons trouvé aucune différence entre les souris Celsr3 KI/KI et Celsr3 WT suggérant que la mutation humaine n’induit pas le diabète insipide chez la souris. Par la suite, nous avons suivi l’évolution du poids de souris Celsr3 KI/KI et leurs pendant WT au fil des semaines (10 semaines). Mais aucune différence de poids significative n’a été mesurée entre les deux types de souris. En plus d’une analyse de poids, nous avons mesuré par ELISA la concentration plasmatique des différentes hormones impliquées dans le circuit de contrôle de la faim. Pour la Leptine, la Cholécystokinine et le Ghréline, il n’y a aucune différence de concentration plasmatique entre les souris Celrs3 KI/KI et Celsr3 WT. Cependant, nous avons observé que la concentration plasmatique en Insuline est plus élevée chez les souris possédant la mutation humaine. Enfin d’un point de vue histologique, nous n’avons trouvé aucunes anomalies chez les souris Celsr3 KI/KI confirmant que ces souris ne montrent pas le même phénotype pathologique que l’Homme. Cependant, chez les souris dont le gène Celsr3 est délété, nous avons observé une différence d’organisation axonale qui pourrait être soit due à des problèmes de croissance axonale soit à des problèmes de maintien de ces connexions.