Rôle de l’acétylation des protéines dans le développement de l’insulino-résistance cardiaque et musculaire induite par des régimes obésogènes

Details

Supervisors

Bertrand, Luc

Faculty

Faculté de pharmacie et des sciences biomédicales

Degree label

Master [120] en sciences biomédicales, à finalité approfondie

Abstract

Les complications cardiovasculaires sont la première cause de décès chez les patients diabétiques de type 2. Outre les problèmes vasculaires, les patients peuvent développer une pathologie cardiaque spécifique appelée la cardiomyopathie diabétique (CMD), qui est notamment caractérisée par une utilisation excessive d’acides gras au détriment du glucose par le cœur. La littérature suggère que l’acétylation des protéines pourrait être un facteur clé dans cette réorganisation métabolique. Le laboratoire d’accueil a récemment montré qu’un excès de substrats énergétiques tels que les acides gras, les corps cétoniques ou la leucine, qui sont augmentés chez les patients diabétiques de type 2, induit une augmentation de l’acétylation des protéines cardiomyocytaires, qui est associée à une inhibition du transport de glucose insulino-dépendant. Cependant, l’étude des éventuels liens de causalité entre une dérégulation de la voie insulinique, l’installation d’une inflexibilité métabolique, l’acétylation des protéines et l’apparition de la CMD au niveau cardiaque n’a encore été que partiellement étudié dans des modèles diabétiques. Dans ce contexte, deux modèles de diabète de type 2 et de CMD ont été utilisés, à savoir des souris sous High-Fat Diet (HFD), un régime riche en graisses, ou sous Western Diet (WD), un régime riche en graisses et en sucres. Mon projet de recherche se concentre d’une part sur la caractérisation de l’insulino-résistance (IR) cardiaque et musculaire in vivo et ex vivo. D’autre part, il vise à mieux appréhender le lien entre l’acétylation et l’IR en identifiant les protéines régulées par acétylation et potentiellement impliquées dans le phénomène d’inhibition du transport de glucose. La caractérisation de plusieurs cohortes d’animaux a permis de mettre en évidence une réduction de la signalisation insulinique cardiaque et musculaire (soleus et gastrocnémien) à 2 mois de HFD et WD. Au niveau du métabolisme cardiomyocytaire, nous observons une diminution de la stimulation du transport de glucose par l’insuline dans les cardiomyocytes isolés de souris sous HFD, une diminution qui est cependant absente chez les souris sous WD. En parallèle, une augmentation d’acétylation des protéines est détectée dans le cœur et le soleus chez les souris sous HFD et dans une moindre mesure chez les souris sous WD. J’ai également participé à la mise au point et à la validation d’une approche acétylomique permettant d’identifier l’ensemble des protéines cardiaques acétylées. En conclusion, les différences observées en termes d’IR entre les 2 régimes obésogènes pourraient s’expliquer par l’augmentation différentielle du niveau d’acétylation des protéines.