Vers la découverte d’outils pharmacologiques ciblant l’Acyl-CoA Synthetase Long Chain Family Member 4 (ACSL4), une enzyme clé de la ferroptose.

Details

Supervisors

Frédérick, Raphaël

Faculty

Faculté de pharmacie et des sciences biomédicales

Degree label

Master [120] en sciences pharmaceutiques

Abstract

L’absence de traitements ralentissant le cours des maladies neurodégénératives et l’augmentation du taux d’incidence de ces dernières est devenu une préoccupation majeure des systèmes de santé publique au cours de ces dernières années. De nombreuses études sont dès lors en cours afin d’essayer de mieux comprendre les processus physiopathologiques des maladies neurodégénératives pour développer de nouveaux traitements. La Ferroptose, un mécanisme de mort cellulaire régulée, a récemment été découverte. De nombreuses preuves scientifiques amènent à penser que la Ferroptose est impliquée dans le processus de neurodégénérescence de nombreuses maladies neurodégénératives. La prévention de la Ferroptose semble donc être une option viable pour le traitement de ces maladies. Une des stratégies proposées pour inhiber la Ferroptose est l’inhibition pharmacologique d’ACSL4 (Acyl-CoA Synthetase Long Chain Family Member 4). Actuellement, seules quelques thiazolidinediones (rosiglitazone, pioglitazone et troglitazone) sont connues pour inhiber ACSL4. Cependant, ces molécules ne sont pas sélectives, ce qui limite les études. Dans l’optique d’établir un lien entre l’inhibition d’ACSL4 et l’inhibition de la ferroptose, nous cherchons à développer des inhibiteurs sélectifs et puissants d’ACSL4. Ce mémoire s’intéresse dans un premier temps au développement d’une méthode biophysique, la thermophorèse à microéchelle (ou microscale thermophoresis, MST), qui servira à étudier les interactions entre ACSL4 et les ligands potentiels. Dans un deuxième temps, ce travail porte sur le criblage d’une bibliothèque chimique dans la perspective d’identifier des hits qui seront ensuite validés par la méthode de thermophorèse à microéchelle précédemment développée. Nous avons ainsi pu identifier 11 hits se liant à ACSL4 dont 10 qui appartiennent à la même famille médicamenteuse. Six de ces hits ont pu être validés par deux méthodes orthogonales : un test d’activité enzymatique et la thermophorèse à microéchelle. Ces nouveaux inhibiteurs apportent de nouvelles perspectives intéressantes dans le développement d’inhibiteurs sélectifs et puissants d’ACSL4.