Apport de la RMN du 13C dans l’identification de facteurs métaboliques favorisant la résistance au Cetuximab dans les cancers tête et cou

Details

Supervisors

Jordan, Bénédicte

Faculty

Faculté de pharmacie et des sciences biomédicales

Degree label

Master [120] en sciences biomédicales, à finalité approfondie

Abstract

Le récepteur de l’EGF est largement surexprimé dans les cancers tête et cou. Le traitement actuel de ces cancers est le Cetuximab, un inhibiteur de l’EGFR, combiné à de la radiothérapie et/ou de la chimiothérapie. Cependant, ce traitement montre peu d’efficacité à long terme, à cause de nombreux mécanismes de résistance. La plasticité métabolique des cellules tumorales est suggérée comme facteur potentiel de résistance. Le but de notre étude est d’identifier des modifications métaboliques en réponse à l’inhibition de l’EGFR dans des cellules tumorales tête et cou sensibles et résistantes au Cetuximab à l’aide de la RMN du 13C. Poursuivant cet objectif, les cellules de carcinome de pharynx de la lignée cellulaire FaDu, sensibles et résistantes au Cetuximab, ont été caractérisées en étudiant les différents métabolites issus du 13C-Glucose après 24h. Nous avons ensuite étudié la conversion dynamique en temps réel du 13C-pyruvate hyperpolarisé en 13C-lactate. Cette étude métabolique en RMN du 13C a été complétée par des tests de prolifération, d’activité enzymatique, et des mesures de l’expression de différents enzymes et transporteurs impliqués dans la glycolyse. La RMN du 13C-Glucose à l’équilibre a permis d’identifier des modifications métaboliques engendrées par le Cetuximab, avec une diminution de la production de 13C-lactate dans les cellules sensibles après traitement, contrairement aux cellules résistantes qui ne montrent pas de différences dans leur production de 13C-lactate. L’étude de l’expression de différents enzymes et transporteurs impliqués dans le métabolisme du glucose montre des modifications de la quantité d’ARNm uniquement dans les cellules sensibles. Une diminution de l’expression de la LDH-A et une augmentation de MCT4 après traitement au Cetuximab des cellules sensibles a été observée. Ceci explique en partie les résultats obtenus en RMN du 13C, cependant aucune différence dans l’expression protéique de la LDH-A ou dans l’activité de la LDH n’a été reportée. Une caractérisation plus poussée des cellules sensibles et résistantes au Cetuximab, permettra de suggérer des inhibiteurs pour tenter de surmonter la résistance au Cetuximab. Une meilleure connaissance des modifications des facteurs métaboliques influençant la réponse au Cetuximab amènerait la possibilité de combiner différentes thérapies ciblées, pour une meilleure efficacité de traitement.