Recherches sur la régulation de l’aminoadipate semialdéhyde synthase, l’étape limitante du métabolisme de la lysine.

Details

Supervisors

Veiga da Cunha, Maria

Faculty

Faculté de médecine et médecine dentaire

Degree label

Master [180] en médecine

Abstract

L’aminoadipate semialdéhyde synthase (AASS) est une enzyme mitochondriale bifonctionnelle qui catalyse les deux premières étapes de la voie principale de la dégradation de la lysine, un acide aminé essentiel chez les animaux. Le domaine N-terminal de l’AASS correspond à l’activité de la lysine α-cétoglutarate réductase (LOR) qui catalyse l’étape limitante de la dégradation de la lysine. Notre projet s’intéresse à la régulation l’activité LOR de l’AASS. Des résultats préliminaires de mon laboratoire d’accueil suggèrent la présence d’un site qui régule de façon allostérique l’activité LOR de l’enzyme, qui ont été obtenus avec une préparation semi-purifiée de l’enzyme de foie de rat dans le courant d’une étude sur l’acidurie L-2 hydroxyglutarique. Pour expliquer ces résultats, mon laboratoire d’accueil a émis l’hypothèse que l’activité LOR de l’AASS serait régulée par un effecteur allostérique qui pourrait ressembler à une polyamine. Dans ce travail, nous montrons que cette propriété est non seulement présente chez l’enzyme de rat, mais qu’elle est aussi conservée pour les enzymes recombinantes de souris et humaine. Nous avons pu reproduire l’effet allostérique de différentes polyamines, aussi bien sur les AASS recombinantes que sur l’AASS de souris purifiée. Cependant, malgré les efforts qui sont décrits dans ce manuscrit, nous n’avons pas réussi à identifier d’activateur allostérique qui serait présent en conditions physiologiques. Ceci nous a amené à émettre l’hypothèse selon laquelle la saccharopine, produit de la réaction, serait cet activateur in vivo.