Activation épigénétique du gène FAM83A dans le cancer du poumon : Rôle du facteur YAP1 dans sa régulation et sa fonction

Details

Supervisors

De Smet, Charles

Faculty

Faculté de pharmacie et des sciences biomédicales

Degree label

Master [120] en sciences biomédicales, à finalité approfondie

Abstract

Grâce à des analyses bio-informatiques, le laboratoire a récemment identifié FAM83A comme l’un des gènes induits par l’hypométhylation de l’ADN dans les cancers du poumon. L’expression de FAM83A est normalement restreinte aux épithéliums stratifiés présentant un niveau élevé de régénération (peau, œsophage, vagin), et son activation dans les tumeurs est corrélée à un haut grade et un mauvais pronostic vital pour le patient. De façon intéressante, l’équipe a récemment observé que TEAD1, un facteur de transcription impliqué avec le cofacteur YAP1 dans la voie Hippo, se lie aux régions régulatrices de FAM83A. Ces observations conduisent à l’hypothèse d’une relation complexe, en boucle, entre le gène FAM83A et YAP1. L’objectif de ce mémoire est de déterminer si YAP1 contrôle effectivement l’expression du gène FAM83A, et par ailleurs, si la protéine FAM83A influence l’activité de YAP1. Une analyse de données de RNA-Seq réalisées sur des cellules bronchiques primaires déplétées en YAP1 révèle que l’inhibition de ce cofacteur entraîne une diminution de l’expression de FAM83A. Toutefois, la transfection d’un siARN ciblant YAP1 ne montre aucune modification significative du niveau d’ARNm de FAM83A dans les cellules non-tumorales HBEC3-KT. En revanche, dans les cellules tumorales NCI-H441, une légère diminution de l’expression transcriptionnelle de FAM83A a été observée, bien qu’elle ne se reflète pas au niveau protéique. Le second volet de ce mémoire s’est concentré sur l’impact qu’aurait FAM83A sur YAP1. Bien que la régulation de YAP1 soit principalement décrite au niveau de sa localisation subcellulaire, des analyses de fractionnement cellulaire ont révélé que YAP1 reste majoritairement cytoplasmique, avec ou sans déplétion de FAM83A. De manière inattendue, le knockdown de FAM83A induit une diminution significative de l’expression génique et de l’abondance protéique de YAP1. Ces résultats suggèrent que YAP1 ne serait pas un activateur majeur de FAM83A mais que FAM83A pourrait indirectement exercer une influence notable sur la transcription de YAP1. Des études futures se concentreront sur les voies de signalisation potentiellement régulées par FAM83A, notamment la voie Wnt, et sur les facteurs de transcription pouvant interagir avec les régions régulatrices de FAM83A.