Synthèse et évaluation pharmacologique de β-lactames bicycliques en tant qu’inhibiteurs de la FAAH

Details

Supervisors

Robiette, Raphaël

Faculty

Faculté des sciences

Degree label

Master [120] en sciences chimiques

Abstract

La popularité du cannabis pour ses usages récréatifs a entrainé de nombreuses recherches à ce sujet. Cela a mené à la découverte de nombreux composés actifs dont le principal est le Δ9-tétrahydrocannabinol (Δ9-THC). Celui-ci possède de nombreux effets médicinaux intéressants. Malheureusement, des effets psychotropes indésirables sont également observés. Les différentes activités biologiques du Δ9-THC sont dues à son interaction avec les récepteurs cannabinoïdes. Des ligands endogènes permettent aussi l’interaction avec ces récepteurs. Ceux-ci permettent d’obtenir les effets thérapeutiques similaires au Δ9-THC, mais, contrairement à ce dernier, aucun effet psychotrope n’est observé. Dans le cadre de ce projet, l’étude de l’anandamide (AEA) est effectuée. Celui-ci est régulé par une enzyme : la Fatty Acid Amid Hydrolase (FAAH). Une stratégie thérapeutique consisterait à inhiber cette enzyme afin de permettre une augmentation de la concentration d’anandamide dans le corps et d’obtenir les effets bénéfiques désirés. Différentes familles d’inhibiteurs ont été investiguées dans la littérature. Dans notre laboratoire, nous travaillons avec des inhibiteurs de type β-lactames. Le lead (42) possède un IC50 = 4,2 nM. Ce mémoire a pour but d’optimiser l’activité inhibitrice de ce lead et d’étudier la relation structure/activité de différents composés. L’optimisation du lead s’inspire d’études de docking qui montrent une meilleure activité lorsque les deux carbonyles de l’imide sont en conformation s-cis. La synthèse d’un bicycle a donc été envisagée pour bloquer la rotation N-C et forcer cette configuration. Les bicycles 57 et 58 ont été synthétisés avec des rendements globaux respectifs de 19% et 24%. La synthèse de ceux-ci a également été réalisée dans le but d’effectuer une étude structure/activité de l’orientation dans l’espace de la chaine latérale. 57 et 58 sont démunis de l’insaturation présente sur la chaine latérale du lead. Le lead démuni de l’insaturation (49) a donc également été synthétisé afin d’étudier l’importance de cette dernière. Malheureusement, la pandémie de COVID-19 a empêché d’effectuer les tests pharmacologiques. Les études structure/activité n’ont donc pas pu être réalisées. The popularity of cannabis for its recreational use has led to a lot of research on this subject. This has led to the discovery of many active compounds, the main of which is Δ9-tetrahydrocannabinol (Δ9-THC). This one has many interesting medicinal effects. Unfortunately, adverse psychotropic effects are also observed. The different biological activities of Δ9-THC are due to its interaction with cannabinoid receptors. Endogenous ligands also allow interaction with these receptors. These can cause therapeutic effects like Δ9-THC, but, unlike the latter, no psychotropic effects are observed. As part of this project, the study of anandamide (AEA) is carried out. It is regulated by an enzyme: Fatty Acid Amid Hydrolase (FAAH). A therapeutic strategy would be to inhibit this enzyme in order to allow an increase in the concentration of anandamide in the body and to obtain the desired beneficial effects. Different families of inhibitors have been investigated in the literature. In our laboratory, we work with β-lactams as inhibitors. The lead (42) has an IC50 = 4.2 nM. This thesis aims to optimize the inhibitory activity of this lead and to study the structure/activity relationship of different compounds. Lead optimization is inspired by docking studies that show better activity when the two carbonyls of the imide are in s-cis conformation. The synthesis of a bicycle was therefore considered to block the N-C rotation and force this configuration. Bicycles 57 and 58 were synthesized with overall yields of 19% and 24% respectively. The synthesis of these was also carried out to determine structure/activity relationship of the orientation in the space of the lateral chain. 57 and 58 are deprived of the insaturation present on the lateral chain of the lead. The lead without the insaturation (49) has therefore also been synthesized in order to study the importance of the latter. Unfortunately, the COVID-19 pandemic prevented pharmacological tests. The structure/activity relashionships could not be carried out.