L'implication du système xc- dans la modulation de la douleur chronique par la ceftriaxone.

Details

Supervisors

Hermans Emmanuel

Faculty

Faculté de pharmacie et des sciences biomédicales

Degree label

Master [120] en sciences biomédicales, à finalité approfondie

Abstract

La gestion de la douleur aiguë est aujourd’hui relativement efficace mais la prise en charge de la douleur chronique reste un défi majeur. Les traitements pharmacologiques actuels, bien qu’utiles, entraînent souvent des effets secondaires conséquents, particulièrement en cas de traitement prolongé. Cela justifie l’importance des recherches en cours visant à améliorer les options thérapeutiques pour les patients souffrant de cette pathologie. D’un point de vue mécanistique, l’une des principales hypothèses pour expliquer la chronicisation de la douleur suggère une perturbation de l’homéostasie glutamatergique, contribuant à une sensibilisation centrale, notamment au niveau de la corne dorsale de la moelle épinière. Le système xc-, un échangeur glutamate/cystine, système phare étudié au sein du laboratoire de Neuropharmacologie de l’UCLouvain, principalement présent dans les cellules gliales, joue un rôle clé dans le maintien de l'homéostasie du glutamate au niveau synaptique. Ce mémoire explore l’implication du système xc- dans la modulation de la douleur chronique par la ceftriaxone, un antibiotique qui régule certaines cibles glutamatergiques. Nous avons émis l’hypothèse que la ceftriaxone pourrait influencer ce système afin d’atténuer la douleur chronique. Pour étudier cette hypothèse, nous avons utilisé un modèle validé de douleur neuropathique, consistant en une ligature partielle du nerf sciatique (PSNL) afin d’évaluer dans un premier temps les effets analgésiques de la ceftriaxone. Les analyses comportementales montrent que le traitement à la ceftriaxone (200 mg/kg/jour) permet de réduire l’allodynie mécanique et l’hyperalgésie thermique chez les souris xCT+/+ lésées par une PSNL. Dans un second temps, nous avons répété le même protocole sur des souris génétiquement modifiées pour ne plus exprimer le système xc- (souris xCT-/-), révélant que l'effet analgésique de la ceftriaxone est maintenu même en l'absence de la sous-unité xCT. Ce mémoire a également permis d’analyser l’activité neuronale et la réactivité gliale dans la corne dorsale de la moelle épinière lombaire après la PSNL. L'activité neuronale a été analysée à l'aide de la protéine c-Fos, utilisée comme marqueur. Les résultats indiquent que la ceftriaxone prévient l’augmentation de l’activité neuronale induite par une stimulation tactile inoffensive chez les souris xCT+/+ lésées, tandis que son effet demeure limité chez les souris xCT-/-. Par ailleurs, nous avons étudié des marqueurs gliaux, tels que Iba-1 (Ionized calcium-binding adapter molecule 1) et GFAP (Glial fibrillary acidic protein) pour évaluer la réactivité gliale. Après la PSNL, une activation des astrocytes et des microglies est observée, laquelle est plus marquée chez les souris xCT+/+ que chez les souris xCT-/-. L’administration de ceftriaxone, initiée avant la lésion, permet de réduire la réactivité gliale chez les souris xCT+/+, mais n'a pas d’effet significatif chez les souris xCT-/-. Ces résultats mettent en évidence le potentiel thérapeutique de la ceftriaxone dans la prise en charge de la douleur chronique, tout en soulignant la nécessité de poursuivre les recherches pour approfondir notre compréhension du rôle du système xc- dans la modulation de cette pathologie complexe, que ce soit par cette molécule ou par d’autres composés similaires.