Synthèse d’aldéhyde β,γ-insaturé par homologation d’aldéhyde α,β-insaturé

Details

Supervisors

Robiette, Raphaël

Faculty

Faculté des sciences

Degree label

Master [120] en sciences chimiques, à finalité approfondie

Abstract

Les aldéhydes β,γ-insaturés sont d’importants intermédiaires en synthèse organique pour les industries pharmaceutiques, de cosmétiques et agroalimentaires. Ces derniers sont néanmoins peu stables et difficiles à isoler. Ils peuvent, en effet, s’isomériser en l’aldéhyde α,β-insaturé correspondant en présence d’acide ou de base. Le nombre limité de publications au sujet de la synthèse de ces aldéhydes β,γ-insaturés, malgré leur intérêt en tant qu’intermédiaire, témoigne de la complexité de leur synthèse. Il est dès lors intéressant de développer de nouvelles voies de synthèse utilisant des conditions douces permettant leur obtention. Le laboratoire du Professeur Raphaël Robiette a récemment développé une stratégie de synthèse de diène-1,4 au départ de diène-1,3 passant par l’intermédiaire d’un vinylcyclopropane. L’objectif de ce travail est de s’inspirer de cette méthodologie en remplaçant le substrat diène-1,3 par son précurseur de synthèse, un aldéhyde α,β-insaturé. La première étape de la stratégie étant la réaction entre un aldéhyde α,β-insaturé et un ylure de sulfonium pour former un époxyde vinylique. La seconde étape est le réarrangement de cet époxyde vinylique en aldéhyde β,γ-insaturé en présence d’un acide Lewis. Le bilan de ces deux étapes est une stratégie d’homologation à un carbone d’aldéhyde α,β-insaturé. La première partie de ce travail fut l’optimisation des étapes d’époxydation et de réarrangement. Trois conditions de réactions ont été développées pour l’étape d’époxydation en utilisant trois bases différentes : KOH, LiHMDS et NaH. Deux acides de Lewis que sont Cu(BF4)2 et Cu(OTf)2 se sont révélés efficaces pour le réarrangement en aldéhyde β,γ-insaturé. Les essais de développement d’une version one-pot se sont avérés non concluants. En effet le THT libéré lors de l’étape d’époxydation inactive l’acide de Lewis. Le champ d’application de la méthodologie a ensuite été étudié en deux étapes en utilisant KOH pour l’époxydation et Cu(BF4)2 pour l’étape de réarrangement. De manière générale, cette étape de réarrangement se déroule bien lorsque l’aryle en position R4 porte un groupement donneur, et moins bien dans le cas d’un groupe capteur. Au total, neuf aldéhydes α,β-insaturés ont été homologué avec succès en aldéhydes β,γ-insaturés. β,γ-unsaturated aldehydes are important organic synthesis intermediates for the pharmaceutical, cosmetic and food industries. However, they are not stable and difficult to isolate. In fact, they can isomerize to the corresponding α,β-unsaturated aldehyde in the presence of acid or base. The limited number of publications on the synthesis of these β,γ-unsaturated aldehydes, despite their interest as an intermediary, reflects the complexity of their synthesis. It is therefore interesting to develop new synthetic pathways using mild conditions allowing them to be obtained. Professor Raphaël Robiette’s laboratory has recently developed a strategy for the synthesis of 1,4-diene from 1,3-diene and occurring through the intermediary of a vinylcyclopropane. The aim of this work is to draw on this methodology by replacing the 1,3-diene substrate with its synthetic precursor, an α,β-unsaturated aldehyde. The first step of the strategy is the reaction between an α,β-unsaturated aldehyde and a sulfonium ylide to form a vinyl epoxide. The second step is the rearrangement of this vinyl epoxide in β,γ-unsaturated aldehyde in the presence of a Lewis acid. The outcome of these two stages is a one-carbon homologation of α,β-unsaturated aldehyde. The first part of this work was the optimization of the epoxidation and rearrangement steps. Three reaction conditions were developed for the epoxidation step using three different bases: KOH, LiHMDS and NaH. Two Lewis acids, Cu(BF4)2 and Cu(OTf)2, were found to be effective for the rearrangement into β,γ-unsaturated aldehyde. The various tests to develop a one-pot version ended in failure. This is because the THT released during the epoxidation stage inactivates the Lewis acid. The scope of the methodology was then studied in two steps using KOH for the epoxidation and Cu(BF4)2 for the rearrangement step. In general, this rearrangement step works well when the aryl in position R4 carries a donor grouping, and less well in the case of a withdrawing group. A total of nine α,β-unsaturated aldehydes were successfully homologated in β,γ-unsaturated aldehydes.