Éléments prédictifs de réponse aux nouveaux traitements immunomodulateurs dans les mélanomes

Details

Supervisors

Baurain, Jean-François ; Coulie, Pierre

Faculty

Faculté de médecine et médecine dentaire

Degree label

Master [180] en médecine

Abstract

Les immunomodulateurs ont révolutionné la prise en charge du mélanome métastatique. Comparativement aux anciennes thérapies systémiques, ils augmentent la survie globale et la qualité de vie des patients. Le nivolumab et le pembrolizumab, anticorps monoclonaux anti-PD-1, constituent aujourd’hui la première ligne de traitement du mélanome métastatique, seuls ou associés à l’ipilimumab, anticorps monoclonal anti-CTLA-4, et, dans certains cas, aux thérapies ciblées. Néanmoins, tous les patients ne répondent pas aux immunomodulateurs : jusque 15% de répondeurs pour les anti-CTLA-4 et entre 30% et 40% pour les anti-PD-1. À l’ère de la médecine personnalisée, un enjeu important est d’identifier les patients qui tireront un bénéfice de ces traitements, par ailleurs très coûteux et responsables d’effets secondaires auto-immuns rares mais graves. La caractérisation des interactions entre immunité et cancer et la connaissance du mode d’action des immunomodulateurs permettent d’explorer différentes pistes qui pourraient discriminer les répondeurs des non-répondeurs : marqueurs biologiques, cliniques, génétiques ou immunohistochimiques. Dans cette étude rétrospective incluant 18 patients atteints d’un mélanome métastatique et traités par pembrolizumab, différents immunomarquages ont été réalisés sur des prélèvements métastatiques pré-traitement : PanMel, PD-L1, CD3-CD8, IDO, HLA ABC de classe I et β2-microglobuline. Il en résulte que certaines caractéristiques immunohistochimiques de la tumeur et de son micro-environnement sont significativement associées à une meilleure réponse au pembrolizumab et à une survie plus longue, à savoir l’expression de PD-L1 ainsi que la présence de lymphocytes et leur localisation en périphérie des nodules tumoraux. Ces résultats sont comparables à ceux d’études plus larges et s’expliquent par le mode d’action des anti-PD-1. Ceux-ci empêchent la liaison de PD-L1 à son récepteur PD-1, dont l’activation entraine une diminution de l’activité lymphocytaire. Certaines tumeurs exploitent l’axe freinateur PD-1/PD-L1 et échappent à l’action des lymphocytes T cytotoxiques antitumoraux. Les anti-PD-1 sont, par conséquent, plus efficaces chez les patients dont les tumeurs tirent parti de cet axe freinateur, en exprimant PD-L1, et lorsque des lymphocytes antitumoraux, rendus inactifs, sont présents au sein de la métastase. D’autre part, une particularité observée dans cette étude est que près de 50% des patients présentent un déficit en molécules HLA de classe I, présentatrices d’antigènes aux lymphocytes T cytotoxiques, et que, malgré cela, la maladie métastatique reste stable sous anti-PD-1 pour certains d’entre eux. Le rôle des molécules HLA de classe I dans la réponse et la résistance aux anti-PD-1 reste donc encore à définir. Si certains facteurs de corrélation ont été décrits, aucun élément prédictif de réponse n’a toutefois été identifié. Les progrès techniques, récents et à venir, permettront de mener de nouvelles recherches dans le but de mettre en évidence des biomarqueurs fiables, tant en immunohistochimie que dans d’autres domaines, et d’élucider les mécanismes complexes de réponse et de résistance aux immunomodulateurs.