Profilage métabolique par résonance magnétique nucléaire de la réponse au palbociclib dans un modèle de sphéroïdes de cellules MCF7

Details

Supervisors

Jordan, Bénédicte ; Mignion, Lionel

Faculty

Faculté de pharmacie et des sciences biomédicales

Degree label

Master [120] en sciences pharmaceutiques, à finalité approfondie

Abstract

Le cancer du sein hormono-dépendant ER+/HER2- est l’un des cancers les plus fréquents chez la femme. Bien que l’efficacité des inhibiteurs des CDK4/6, tels que le palbociclib, soit largement documentée dans ce contexte, environ 15 % des patientes présentent une résistance primaire, tandis que 50 % développent une résistance acquise dans les 25 mois suivant l’initiation du traitement. Ces observations soulignent l’importance cruciale d’une évaluation précoce de la réponse thérapeutique. Les inhibiteurs des CDK4/6 agissent sur le cycle cellulaire via des voies de signalisation capables d’affecter le métabolisme tumoral. Ce mémoire vise à étudier l’impact du palbociclib sur le métabolisme tumoral grâce à la résonance magnétique nucléaire (RMN), dans le but d’identifier des biomarqueurs précoces de réponse à ce traitement. Dans un premier temps, la RMN du 13C a été utilisée pour caractériser le métabolisme tumoral dans des cultures tridimensionnelles (sphéroïdes) de cellules ER+/HER2-, en présence de glucose enrichi en carbone-13. Cette approche permet un suivi spécifique de la métabolisation du 13C-glucose. Cependant, la sensibilité limitée de la RMN du 13C s’est révélée être un obstacle dans l’analyse des sphéroïdes. Une seconde approche, basée sur une analyse métabolomique par RMN du proton (1H), a donc été employée. Bien que cette méthode offre une sensibilité supérieure, elle perd la spécificité du suivi métabolique apportée par l’enrichissement isotopique. Les résultats obtenus mettent en évidence des modifications métaboliques induites par le palbociclib, tant dans les sphéroïdes sensibles que résistants au traitement. Les analyses métabolomiques, qu’elles soient ciblées ou non ciblées, ont révélé des altérations du métabolisme glycolytique provoquées par le traitement. En conclusion, ce mémoire illustre la valeur de la résonance magnétique nucléaire, à travers différentes approches méthodologiques, dans l’évaluation de la réponse thérapeutique aux inhibiteurs des CDK4/6.