Synthèse et évaluation de dérivés hétérocycliques 1-H-indol-3-yl comme inhibiteurs de la tryptophane 2,3-dioxygénase

Details

Supervisors

Frédérick, Raphaël

Faculty

Faculté de pharmacie et des sciences biomédicales

Degree label

Master [120] en sciences pharmaceutiques

Abstract

L’immunothérapie est une approche thérapeutique de plus en plus utilisée pour traiter le cancer. Le principe est d’activer notre propre système immunitaire afin que celui-ci combatte la tumeur. Ce type de traitement implique souvent des multithérapie car malgré son efficacité, certains patients montrent des résistances. Une des approches choisies est de combiner ces traitements avec de petites molécules venant activer le système immunitaire. TDO2 et IDO1 sont deux enzymes participant au métabolisme du Trp, un acide aminé essentiel. Elle catalyse la première réaction de la voie des kynurénine, qui est le clivage oxydatif du L-Trp en N-formylkynurénine. Au niveau pathologique, ces enzymes sont (co- )exprimées dans environ 50% des tumeurs humaines. Elles participent alors à l’échappement des tumeurs vis-à-vis du système immunitaire via la diminution de Trp et l’augmentation de Kyn dans le microenvironnement tumoral, qui provoquent une anergie des lymphocytes T effecteurs et un passage vers un phénotype tolérogène des cellules présentatrices d’antigènes. Un modèle murin a d’ailleurs prouvé qu’inhiber TDO permettait de réduire le développement tumoral. Dans le cadre de ce mémoire, nous nous intéresserons à TDO et à la synthèse d’inhibiteur de cette enzyme dans le cadre de la recherche contre le cancer. Immunotherapy is a therapeutic approach increasingly used to treat cancer. The principle is to activate our own immune system to fight the tumor. This type of treatment often involves multitherapy because despite its effectiveness, some patients show resistance. One of the approaches chosen is to combine these treatments with small molecules that activate the immune system. TDO2 and IDO1 are two enzymes involved in the metabolism of Trp, an essential amino acid. They catalyze the first reaction of the kynurenin pathway, which is the oxidative cleavage of L-Trp into N-formylkynurenin. At the pathological level, theseenzymes are (co-)expressed in about 50% of human tumors. They participate in the escape of tumors from the immune system by the decrease of Trp and the increase of Kyn in the tumor microenvironment, which causes an anergy of effector T-cells and a shift towards a tolerogenic phenotype of antigen presenting cells. In fact, a mouse model has proven that inhibiting TDO can reduce tumor development. In this master thesis, we will focus on an TDO inhibitor synthesis in the context of the research against cancer.