Inflammation chronique dans la sclérose en plaques : évaluation de la réponse aux traitements avec un nouveau biomarqueur d’imagerie par résonance magnétique

Details

Supervisors

Pietro Maggi ; Van Pesch, Vincent

Faculty

Faculté de médecine et médecine dentaire

Degree label

Master [180] en médecine, à finalité spécialisée

Abstract

La sclérose en plaques ou SEP est une pathologie immunitaire chronique du système nerveux central. A l’heure actuelle, elle est incurable et nécessite une prise en charge médicale en continu pendant la vie du patient. Son diagnostic repose sur des critères qui ne sont pas, à l’heure actuelle, spécifiques menant ainsi à des erreurs diagnostics chez les patients. Il a récemment été observé qu’un nouveau radio marqueur, jusque-là peu visible avec les techniques d’acquisition traditionnelles à l’IRM mais visible avec des séquences particulières de recherche clinique, est systématiquement présent chez les patients atteints d’une forme agressive de la sclérose en plaques et qui ont un handicap plus élevé (mesuré par l’échelle EDSS par exemple). Il s’agit d’un anneau paramagnétique inflammatoire autour des lésions de la substance blanche cérébrale qui correspond en histopathologie à un infiltrat des macrophages/microglie contenant du fer (ce dernier issu de la dégradation de la myéline et exerçant l‘effet paramagnétique observé en IRM) (1). En utilisant des séquences IRM en susceptibilité magnétique, ces anneaux paramagnétiques sont visibles chez les patients avec SEP progressive et poussées-remissions, ils restent stables/visibles durant plusieurs années et sembleraient disparaitre après environ 7-10 ans (2) (3). De plus, les lésions de la substance blanche entourées de ces anneaux sont plus destructives que les lésions sans anneaux paramagnétiques car elles engendrent une neurodégénérescence axonale avec un handicap à long terme chez les patients. En tenant compte de ces considérations, ce mémoire de recherche clinique a évalué l’effet de différents traitements immunomodulateurs, l’ocrelizumab, l’ozanimod, la cladribine et le fumarate de diméthyle, sur la dynamique d’évolution des lésions inflammatoires avec anneaux paramagnétiques chez des patients atteints de sclérose en plaques. Les patients ont été recrutés dans 4 hôpitaux universitaires : le NIH Clinical Center (Bethesda, MD, USA), l'hôpital universitaire Johns Hopkins (Baltimore, MD, USA), l'hôpital universitaire Erasme (Bruxelles, Belgique) et l'hôpital universitaire Saint Luc (Bruxelles, Belgique). Les résultats, pour toutes ces molécules, n’ont pas montré de régression des anneaux au niveau qualitatif ni de diminution de la susceptibilité magnétique quantitative (QSM), ni de diminution des volumes des lésions et ni de diminution des temps T1. Concernant les anticorps monoclonaux antiCD20, ces résultats suggèrent plusieurs hypothèses dont (1.) un turnover de cellules B antiCD20 limité entre le sang périphérique et lésions chroniques actives (tout en considérant que les cellules B circulantes sont la cible principale des traitements monoclonaux anti CD20), (2.) l’impossibilité des anticorps monoclonaux a pénétré dans le parenchyme cérébral au travers de la barrière hémato- 6 encéphalique et (3.) la faible proportion de cellules B CD20 retrouvées dans les lésions chroniques actives (résultats de la partie snRNAseq non montrés dans ce mémoire de recherche) (4). Concernant les résultats obtenus pour l’ozanimod, la cladribine et le fumarate de diméthyle, une durée d’étude insuffisante (23 mois en moyenne pour l’ocrelizumab et 12 mois en moyenne pour les autres traitements) et un nombre de patients insuffisants dans les cohortes (41 patients traités par l’ocrelizumab et 7 patients traités par les autres traitements) pourrait aussi expliquer au moins en partie ces résultats. Enfin, il faut noter que dans la cohorte de patients traités par l’ocrelizumab, une progression de l’handicap indépendamment de l’activité des poussées (5) , a été observée chez les patients ayant des lésions avec anneau paramagnétique sur l’IRM de référence et, ce indépendamment de la présence/absence du traitement (donnés non incluses dans ce mémoire) (6). Ces résultats ouvrent la piste à des nouvelles études incluant un nombre plus large de patients pendant plus longtemps, ainsi qu’à des analyses par immunomarquage afin de déterminer la nature et la proportion des cellules immunitaires médiatrices présentes autour des lésions chroniques actives, avec le but ultime de développer des traitements plus ciblés.