Synthèse, analyse et évaluation de ligands peptidiques du site de tétramérisation de la lactate déshydrogénase (LDH)

Details

Supervisors

Frédérick, Raphaël

Faculty

Faculté de pharmacie et des sciences biomédicales

Degree label

Master [120] en sciences pharmaceutiques

Abstract

La dérégulation du métabolisme énergétique est l’une des dix caractéristiques du cancer. Dans le métabolisme tumoral, différentes voies métaboliques sont impliquées dont celle de la lactate déshydrogénase (LDH). La LDH, une enzyme tétramérique présente principalement sous deux isoenzymes (LDHA et LDHB), est responsable de l’interconversion lactate-pyruvate. Dans la carcinogenèse, la LDH intervient dans différents processus dont « l’effet Warburg », la symbiose métabolique, l’autophagie, l’angiogenèse, l’invasion et la métastatisation. La lactate déshydrogénase est une cible intéressante dans la thérapie anticancéreuse. Malheureusement, les recherches actuelles d’inhibiteurs de la LDH ciblent principalement le site catalytique et cette stratégie s’est révélée peu fructueuse. L’un des projets du laboratoire CMFA consiste à inhiber la tétramérisation de la LDH à l’aide d’un peptide. Le présent mémoire porte sur la synthèse, l’analyse, la purification et l’évaluation des ligands peptidiques mimant le bras N-terminal de la LDH. C’est pourquoi, différentes modulations de chaines latérales d’une séquence de référence ont été réalisées afin de créer une librairie de sept peptides linéaires synthétisés en phase solide. Ensuite, une cyclisation de ces peptides a été effectuée pour stabiliser la conformation en hélice α via deux types de linkers. Parmi les huit peptides cyclisés, quatre ont pu être évalués par thermophorèse à micro-échelle (MST) afin d’évaluer leur affinité pour le site de tétramérisation de la LDH. Les résultats obtenus permettent d’envisager d’autres modulations de linkers et de chaines latérales pour la suite du projet.